5月25日，Elevation Oncology宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经授予该公司HER3单抗seribantumab快速通道（Fast Track）资格，用于治疗携带NRG1基因融合的晚期实体瘤。

图1. 来源于：Elevation Oncology官网

Seribantumab是一种全人源性 IgG2单克隆抗体，可与人表皮生长因子受体3（ERBB3/HER3）结合。HER3传统上通过与其主要配体 neuregulin-1（NRG1）的结合来激活。NRG1基因融合是一种罕见的基因组改变，它将 NRG1与其相关蛋白结合以产生嵌合 NRG1“融合蛋白”，融合后引发HER3过度激活，从而驱动肿瘤生长和癌细胞存活。NRG1融合已在多种实体肿瘤中发现，包括肺、胰腺、胆囊、乳腺、卵巢、结直肠、神经内分泌瘤、胆管癌和肉瘤，目前还没有针对NRG1融合阳性肿瘤的获批靶向疗法。此外，患有NRG1融合肿瘤的患者通常预后不良，使用标准疗法的结果较差。在临床前实验中，seribantumab阻止了含有 NRG1基因融合的细胞中HER3信号的激活，并破坏了整个ERBB家族信号通路的稳定性，包括HER2、EGFR和 HER4的激活^[1]。

5月26日，Elevation Oncology宣布其正在进行的CRESTONE 2期临床试验的积极初步概念验证数据，该研究评估了seribantumab在NRG1基因融合的晚期实体肿瘤患者中的安全性和有效性，初步结果（包括33%的有效率和超过90%的疾病控制率）表明，seribantumab单药治疗有明确的临床概念验证，可为患者提供一种新的治疗选择机会。相关数据将在芝加哥举行的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布^[1]。

人表皮生长因子受体（HER）蛋白是受体酪氨酸激酶家族，在正常细胞和肿瘤细胞生物学中均发挥作用。该家族由四个高度同源的成员表皮生长因子受体（EGFR[ERBB1/HER1]）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）组成，包含配体结合胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和C末端尾部四个部分。EGFR与至少七种配体结合，包括 EGF、转化生长因子-α、肝素结合EGF 样生长因子、β-cellulin、Amphiregulin、Epiregulin和Epigen。神经调节蛋白（NRG）1-4 是HER3 和 HER4的配体。与其他三个EGFR 家族成员不同，HER2 没有已知的配体^[2-3]。

图2. EGFR家族成员汇总^[2]

HER3最早由Kraus等人鉴定，位于12号染色体的长臂上(12q13) ^[4]。它由23651个碱基对编码，翻译成1342个氨基酸。HER3 ECD被分为四个子区域(I-IV)，其中包括两个富含半胱氨酸的区域(II和IV)和两个决定配体结合特异性的侧翼区域(I和III)。Cys-721、His-740和Asn-815在HER3中存在非保守性取代，降低了HER3 TK结构域的催化活性，表明HER3通过其他途径激活^[5]。由于HER3不能形成同源二聚体，因此它的激活依赖于与另一个受体的异二聚作用，从而诱导下游的C端磷酸化。对于HER3来说，优先选择的二聚化受体是EGFR和HER2，其次是低亲和力的HER4。HER3还可与一些非EGFR家族受体二聚，包括间充质上皮转移因子(MET)受体和成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)。11个HER3酪氨酸磷酸化位点中的6个是磷酸肌苷-3激酶(PI3K)的直接招募者，使HER3成为PI3K /蛋白激酶B (AKT)信号的强激活剂，对癌细胞生存至关重要。HER3还激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号，刺激细胞增殖。HER3其他效应包括Janus激酶(JAKs)和转录激活因子以及参与信号转导和增加细胞增殖的原癌基因酪氨酸蛋白激酶SRC信号通路^[3]。

图3. HER3二聚和信号级联^[3]

HER3是EGFR家族中独特的一员，没有或几乎没有细胞内酪氨酸激酶活性。与其他EGFR 家族成员相比，HER3在激酶结构域的关键残基不同，将其锁定在无活性的构象中。尽管据报道HER3具有一些激酶活性，但比完全激活的EGFR的激酶活性弱1000倍^[6]。HER3由于其激酶活性受损，长期被忽视作为治疗靶点。近年来，随着HER3在肿瘤进展和耐药中的重要性日益凸显，HER3越来越受到人们的关注。目前流行的靶向HER3药物策略除了单克隆和双特异性抗体，以及pan-HER之外，还有新兴抗体药物偶联物（ADC）、疫苗以及在mRNA或蛋白质水平上影响HER3降解等不同方法^[3]。

图4. 靶向HER3治疗策略^[3]

近岸蛋白提供HER3等EGFR家族靶点蛋白，可满足单抗、双抗以及ADC等靶向药物研发、功能评估和质量控制等不同环节的需求。

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参考文献

[1]. Elevation Oncology官网

[2]. Sheng, Q, and J Liu. “The therapeutic potential of targeting the EGFR family in epithelial ovarian cancer.” British journal of cancer vol. 104,8 (2011): 1241-5. doi:10.1038/bjc.2011.62

[3]. Haikala, Heidi M, and Pasi A Jänne. “Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 27,13 (2021): 3528-3539. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4465

[4]. Kraus, M H et al. “Isolation and characterization of ERBB3, a third member of the ERBB/epidermal growth factor receptor family: evidence for overexpression in a subset of human mammary tumors.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 86,23 (1989): 9193-7. doi:10.1073/pnas.86.23.9193

[5].Plowman, G D et al. “Molecular cloning and expression of an additional epidermal growth factor receptor-related gene.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 87,13 (1990): 4905-9. doi:10.1073/pnas.87.13.4905

[6].Shi, Fumin et al. “ErbB3/HER3 intracellular domain is competent to bind ATP and catalyze autophosphorylation.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 107,17 (2010): 7692-7. doi:10.1073/pnas.1002753107

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