Eiger是一家临床阶段的生物制药公司,致力于加速开发和商业化治疗罕见病及超级罕见病的靶向疗法。近日,该公司公布了实验性药物avexitide(前称:exendin 9-39)治疗减肥术后低血糖症(post-bariatric hypoglycemia,PBH)的II期临床研究PREVENT的积极数据。Avexitide是开发用于PBH的一种首创(first in class)GLP-1拮抗剂,作为一种方便、新颖的液体制剂,可通过皮下注射给药。PBH是目前具有高度未满足医疗需求的罕见性疾病,尚无获批治疗该病的药物。
PREVENT是一项多中心、随机、单盲、安慰剂对照、交叉研究,在接受减肥术后经历PBH的患者中开展,评估了皮下注射(SC)avexitide 28天给药方案的疗效和安全性。该研究在美国5个学术中心入组了18例难治性、重度PBH患者,作为门诊患者给药治疗。研究中,所有患者以单盲方式进入3个疗程治疗(每个疗程14天),具体为:接受安慰剂SC治疗14天,之后接受avexitide SC 30mg(每天2次,BID)治疗14天、SC 60mg(每天1次,QD)治疗14天,即总共接受28天avexitide主动治疗。每个疗程结束后,患者进行临床混合餐耐量试验(MMTT),并同时进行抽血和症状评估。在门诊环境中,在每例患者的日常工作中还需监测新陈代谢和临床改善,并通过电子日记和连续血糖监测(CGM)进行评估。主要疗效终点是MMTT期间餐后血糖下限的改善和低血糖抢救的需求,次要终点是MMTT期间餐后血糖峰值的改善。
数据显示,avexitide 30mg BID(57.1 vs 47.1mg/dL,p=0.001)和60mg QD(59.2 vs 47.1mg/dL,p=0.0002)治疗使MMTT期间餐后血糖下限实现了统计学意义的显着改善;与安慰剂给药期相比,两种主动治疗方案给药期间有更少比例的患者需要低血糖抢救。
次要终点方面,avexitide 30mg BID(349.5 vs 454.5 mIU/mL,p<0.03)和60mg QD(352.7 vs 454.5 mIU/mL,p=0.04)使MMTT期间餐后血糖峰值也实现了统计学意义的显着改善。此外,与安慰剂相比,给药方案期间患者经历更少的低血糖发作(自我血糖监测[SBGM]浓度<70mg/dL确认的低血糖症状)和严重低血糖发作(SBGM浓度<55mg/dL确认的神经糖代谢症状),这些结果均经CGM数据证实。
研究中,该药物的耐受性良好,没有发生治疗相关的严重不良事件,也没有患者退出。不良事件通常是轻度至中度,最常见的不良事件是注射部位擦伤、恶心和头痛,所有这些事件都在avexitide给药期间的发生率低于安慰剂给药期间。
Avexitide是一种含有31个氨基酸的肽段,选择性靶向和阻断GLP-1受体,使胰腺胰岛素分泌正常,从而减少餐后低血糖症,是一种新型的PBH治疗方法。在欧盟,该药已被EMA授予治疗非胰岛素瘤性胰岛源性低血糖综合征(NIPHS)和孤儿药资格;在美国,avexitide被FDA授予治疗高胰岛素性低血糖血症的孤儿药资格。这2种广泛的疾病定义中都包括PBH。
胰岛素是机体所分泌用于控制高血糖的主要生理激素,胰岛素分泌的异常增加可导致严重的低血糖症,该病可导致严重的并发症,包括癫痫发作、脑损伤和昏迷。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种胃肠(道)激素,在餐后从肠道L细胞释放出来。GLP-1结合至胰腺β细胞上的GLP-1受体并增加胰岛素的释放。在PBH患者中,GLP-1介导的胰岛素分泌被功能失调地放大。
美国每年大约开展15-20万例减肥外科手术,欧洲每年开展10万例。据估计,在美国和欧盟分别有3万和2.5万例PBH患者。随着治疗肥胖及相关并发症的减肥外科手术数量的增加,经历PBH的患者数量也在增加,其症状通常在手术后一年或多年出现。PBH在减肥术后患者中的病情严重程度变化很大,轻度至中度低血糖主要通过膳食碳水化合物限制来加以控制,而重度低血糖会导致对饮食改变无反应的神经糖代谢结局(精神状态改变、意识丧失、癫痫发作、昏迷)。严重的PBH可能对患者生活质量产生显着的负面影响,目前尚无批准治疗PBH的药理学疗法。
研究的首席研究员、斯坦福大学医学院内分泌学临床助理教授Marilyn Tan表示,“PBH患者体内GLP-1水平升高,avexitide每日一次和每日两次给药方案均能靶向阻断GLP-1,显着降低餐后胰岛素峰值并增加餐后血糖下限值。PBH是肥胖症外科手术中日益严重&致衰性的并发症,迫切需要有效的治疗方案。”
Eiger公司新陈代谢疾病首席医疗官Lisa Porter表示,“我们对PREVENT研究结果感到高兴,这是avexitide针对PBH患者的首次门诊研究,该药在为期28天的主动治疗期间表现出了临床意义的持续改善,降低餐后高胰岛素低血糖症的相关体征和症状。我们期待与FDA和EMA会面,讨论该药下一步临床开发。”
截至目前,Eiger公司已从4项概念验证研究中获得了积极结果,共计54例患者接受了avexitide治疗,结果显示,该药阻断GLP-1可以有效预防减肥术后患者发生低血糖事件
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